氨基酸是構成蛋白質(zhì)的基本單元，是生物化學和藥物化學中一類非常重要的分子。在合成化學中，手性氨基酸也常被用作手性配體和有機小分子催化劑。天然和非天然手性氨基酸的合成已經(jīng)有很多報道，然而這些氨基酸絕大多數(shù)都是中心手性的。聯(lián)芳基軸手性氨基酸具有與中心手性的氨基酸截然不同的構象性質(zhì)和手性環(huán)境，在相關領域有很好的應用前景，然而這類非天然軸手性氨基酸的合成方法卻非常少。例如，南京工業(yè)大學黃維院士團隊利用金雞納堿衍生的方酰胺來活化聯(lián)芳基內(nèi)酰胺的碳氮鍵，合成了聯(lián)芳基軸手性氨基酸類化合物；清華大學汪艦教授利用氮雜環(huán)卡賓實現(xiàn)了聯(lián)芳基氨基醛的對映選擇性氧化酯化，產(chǎn)物為聯(lián)芳基軸手性氨基酸衍生物。含有張力環(huán)的聯(lián)芳基類化合物（例如聯(lián)芳基碘鎓鹽和Bringmann內(nèi)酯）以及聯(lián)芳基金屬雜環(huán)中間體的對映選擇性開環(huán)，為軸手性聯(lián)芳基化合物的不對稱催化合成提供了一種非常高效實用的策略。許多課題組都曾利用該策略合成過軸手性聯(lián)（雜）芳基類化合物（但不包括聯(lián)芳基軸手性氨基酸）。

另一方面，雖然堿金屬鹽作為堿被廣泛應用于各種有機合成反應，但是利用手性鉀絡合物作為催化劑實現(xiàn)的對映選擇性合成反應例子卻很少。例如：東京大學Kobayashi課題組利用一種手性雙惡唑啉鉀與KHMDS的絡合物催化了酰胺與亞胺的不對稱Mannich反應；哈佛大學Jacobsen教授報道了異硫脲-硼酸酯-鉀絡合物催化的4-取代環(huán)己酮與非穩(wěn)態(tài)磷葉立德的不對稱Wittig烯基化反應，合成了一系列高度對映體富集的軸手性烯烴。

近日，華東理工大學張志鵬教授（點擊查看介紹）團隊發(fā)展了一種新型的軸手性菲羅啉鉀絡合物，利用該絡合物作為催化劑實現(xiàn)了聯(lián)芳基內(nèi)酰胺類化合物的醇解動態(tài)動力學拆分，高對映選擇性地合成了一系列聯(lián)芳基軸手性氨基酸衍生物（圖1）。

圖1. 研究背景和新型軸手性菲羅啉鉀絡合物用于非天然軸手性氨基酸的催化合成

作者首先以氮上聯(lián)有磺?；穆?lián)芳基內(nèi)酰胺1a和芐醇作為模版反應物，對一系列軸手性菲羅啉配體進行了篩選，發(fā)現(xiàn)含有兩個軸手性BINOL結構單元的新型軸手性菲羅啉配體L8在該反應中表現(xiàn)出了最好的手性誘導效果（圖2）。作者還考察了鋰、鈉、鉀、銣和銫的碳酸鹽分別與該配體形成的絡合物的催化效果。結果表明，鉀絡合物展現(xiàn)出了最高的催化活性，反應的對映選擇性也最高。有意思的是，同樣作為堿金屬的鋰離子，雖然具有更強的堿性，但與該手性菲羅啉配體L8的絡合物卻不能催化該反應，離子半徑大一點的鈉與手性菲羅啉配體L8的絡合物催化該反應，收率僅有13%，反應的對映選擇性也顯著低于鉀絡合物，說明合適的堿金屬離子半徑對有效手性菲羅啉絡合物的形成至關重要（圖2）。

圖2. 軸手性菲羅啉配體的篩選和不同堿金屬陽離子絡合物的催化效果

底物普適性研究表明，該催化劑適用于氮原子上聯(lián)有一系列烷基磺?；头蓟酋；穆?lián)芳基內(nèi)酰胺底物，對聯(lián)芳基骨架上含有不同取代基的內(nèi)酰胺底物也有很好的兼容性，一系列結構簡單或者復雜的醇類化合物都順利發(fā)生反應（圖3）。

圖3. 反應底物的普適性研究

作者還通過多個控制實驗研究了手性菲羅啉配體L8中各部分的結構對所形成的鉀絡合物催化活性和手性誘導的影響（圖4）。配體中的菲羅啉起到了與鉀離子配位的關鍵作用，配體中第一個BINOL結構為反應的過渡態(tài)提供基本的手性環(huán)境，第二個BINOL結構進一步增強了催化劑的手性識別能力，配體中的BINOL結構上至少需要有一個非保護的酚羥基才能形成活性的催化劑。另外，作者利用L8作為配體，成功得到了一種結構新穎的手性鉀絡合物的單晶，通過單晶X射線衍射分析研究了其結構（圖4）?？赡艿拇呋h(huán)如圖5所示。

圖4. 控制實驗和配體的結構功能分析以及鉀絡合物的單晶結構

圖5. 反應可能的催化循環(huán)

總結

華東理工大學張志鵬團隊發(fā)展了一種新型的軸手性菲羅啉鉀絡合物，該手性鉀絡合物由一種含有兩個BINOL結構單元的軸手性菲羅啉配體與鉀離子絡合形成，利用該絡合物作為催化劑實現(xiàn)了聯(lián)芳基內(nèi)酰胺類化合物的醇解動態(tài)動力學拆分，高對映選擇性地合成了一系列聯(lián)芳基軸手性氨基酸衍生物。該工作不僅為非天然軸手性氨基酸的合成提供了一種有效的方法，也為手性鉀絡合物催化劑的設計發(fā)展提供了新思路。

相關結果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition。華東理工大學張志鵬教授為該論文的通訊作者，岑守義博士為該論文的第一作者。該研究工作得到了國家高層次人才計劃、國家自然科學基金、中央高校基本科研業(yè)務費、華東理工大學、材料生物學與動態(tài)化學教育部前沿科學中心和費林加諾貝爾獎科學家聯(lián)合研究中心的資金支持。

原文（掃描或長按二維碼，識別后直達原文頁面，或點此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Synthesis of Unnatural Axially Chiral Biaryl δ-Amino Acid Derivatives via a Chiral Phenanthroline-Potassium Catalyst-Enabled Dynamic Kinetic Resolution

Shouyi Cen, Shan-Shan Li, Yin Zhao, Mei-Xin Zhao, Zhipeng Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202407920

張志鵬教授簡介

張志鵬，華東理工大學化學與分子工程學院教授，博士生導師。2004年在山東大學獲得學士學位；2010年在中國科學院上海有機化學研究所獲得博士學位，師從丁奎嶺院士；先后在德國馬克斯?普朗克煤炭研究所（2011-2014，合作導師：Benjamin List教授）、美國Scripps 研究所（2014-2016，合作導師：余金權教授）和諾華研究基金會基因組學研究所（2016-2017, Phil B. Alper團隊）從事博士后研究工作；研究領域涉及過渡金屬催化、有機小分子催化、C-H鍵活化和有機光化學等。2017年11月加入華東理工大學化學與分子工程學院，任課題組長。入選2018國家高層次人才計劃和上海市浦江人才計劃，獲得2020 Thieme Chemistry Journals Award。課題組以不對稱催化為主要研究方向，致力于新型軸手性配體/催化劑的設計、發(fā)展和應用研究。