氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單元，是生物化學(xué)和藥物化學(xué)中一類非常重要的分子。在合成化學(xué)中，手性氨基酸也常被用作手性配體和有機小分子催化劑。天然和非天然手性氨基酸的合成已經(jīng)有很多報道，然而這些氨基酸絕大多數(shù)都是中心手性的。聯(lián)芳基軸手性氨基酸具有與中心手性的氨基酸截然不同的構(gòu)象性質(zhì)和手性環(huán)境，在相關(guān)領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景，然而這類非天然軸手性氨基酸的合成方法卻非常少。例如，南京工業(yè)大學(xué)黃維院士團隊利用金雞納堿衍生的方酰胺來活化聯(lián)芳基內(nèi)酰胺的碳氮鍵，合成了聯(lián)芳基軸手性氨基酸類化合物；清華大學(xué)汪艦教授利用氮雜環(huán)卡賓實現(xiàn)了聯(lián)芳基氨基醛的對映選擇性氧化酯化，產(chǎn)物為聯(lián)芳基軸手性氨基酸衍生物。含有張力環(huán)的聯(lián)芳基類化合物（例如聯(lián)芳基碘鎓鹽和Bringmann內(nèi)酯）以及聯(lián)芳基金屬雜環(huán)中間體的對映選擇性開環(huán)，為軸手性聯(lián)芳基化合物的不對稱催化合成提供了一種非常高效實用的策略。許多課題組都曾利用該策略合成過軸手性聯(lián)（雜）芳基類化合物（但不包括聯(lián)芳基軸手性氨基酸）。

另一方面，雖然堿金屬鹽作為堿被廣泛應(yīng)用于各種有機合成反應(yīng)，但是利用手性鉀絡(luò)合物作為催化劑實現(xiàn)的對映選擇性合成反應(yīng)例子卻很少。例如：東京大學(xué)Kobayashi課題組利用一種手性雙惡唑啉鉀與KHMDS的絡(luò)合物催化了酰胺與亞胺的不對稱Mannich反應(yīng)；哈佛大學(xué)Jacobsen教授報道了異硫脲-硼酸酯-鉀絡(luò)合物催化的4-取代環(huán)己酮與非穩(wěn)態(tài)磷葉立德的不對稱Wittig烯基化反應(yīng)，合成了一系列高度對映體富集的軸手性烯烴。

近日，華東理工大學(xué)張志鵬教授（點擊查看介紹）團隊發(fā)展了一種新型的軸手性菲羅啉鉀絡(luò)合物，利用該絡(luò)合物作為催化劑實現(xiàn)了聯(lián)芳基內(nèi)酰胺類化合物的醇解動態(tài)動力學(xué)拆分，高對映選擇性地合成了一系列聯(lián)芳基軸手性氨基酸衍生物（圖1）。

圖1. 研究背景和新型軸手性菲羅啉鉀絡(luò)合物用于非天然軸手性氨基酸的催化合成

作者首先以氮上聯(lián)有磺?；穆?lián)芳基內(nèi)酰胺1a和芐醇作為模版反應(yīng)物，對一系列軸手性菲羅啉配體進行了篩選，發(fā)現(xiàn)含有兩個軸手性BINOL結(jié)構(gòu)單元的新型軸手性菲羅啉配體L8在該反應(yīng)中表現(xiàn)出了最好的手性誘導(dǎo)效果（圖2）。作者還考察了鋰、鈉、鉀、銣和銫的碳酸鹽分別與該配體形成的絡(luò)合物的催化效果。結(jié)果表明，鉀絡(luò)合物展現(xiàn)出了最高的催化活性，反應(yīng)的對映選擇性也最高。有意思的是，同樣作為堿金屬的鋰離子，雖然具有更強的堿性，但與該手性菲羅啉配體L8的絡(luò)合物卻不能催化該反應(yīng)，離子半徑大一點的鈉與手性菲羅啉配體L8的絡(luò)合物催化該反應(yīng)，收率僅有13%，反應(yīng)的對映選擇性也顯著低于鉀絡(luò)合物，說明合適的堿金屬離子半徑對有效手性菲羅啉絡(luò)合物的形成至關(guān)重要（圖2）。

圖2. 軸手性菲羅啉配體的篩選和不同堿金屬陽離子絡(luò)合物的催化效果

底物普適性研究表明，該催化劑適用于氮原子上聯(lián)有一系列烷基磺?；头蓟酋；穆?lián)芳基內(nèi)酰胺底物，對聯(lián)芳基骨架上含有不同取代基的內(nèi)酰胺底物也有很好的兼容性，一系列結(jié)構(gòu)簡單或者復(fù)雜的醇類化合物都順利發(fā)生反應(yīng)（圖3）。

圖3. 反應(yīng)底物的普適性研究

作者還通過多個控制實驗研究了手性菲羅啉配體L8中各部分的結(jié)構(gòu)對所形成的鉀絡(luò)合物催化活性和手性誘導(dǎo)的影響（圖4）。配體中的菲羅啉起到了與鉀離子配位的關(guān)鍵作用，配體中第一個BINOL結(jié)構(gòu)為反應(yīng)的過渡態(tài)提供基本的手性環(huán)境，第二個BINOL結(jié)構(gòu)進一步增強了催化劑的手性識別能力，配體中的BINOL結(jié)構(gòu)上至少需要有一個非保護的酚羥基才能形成活性的催化劑。另外，作者利用L8作為配體，成功得到了一種結(jié)構(gòu)新穎的手性鉀絡(luò)合物的單晶，通過單晶X射線衍射分析研究了其結(jié)構(gòu)（圖4）?？赡艿拇呋h(huán)如圖5所示。

圖4. 控制實驗和配體的結(jié)構(gòu)功能分析以及鉀絡(luò)合物的單晶結(jié)構(gòu)

圖5. 反應(yīng)可能的催化循環(huán)

總結(jié)

華東理工大學(xué)張志鵬團隊發(fā)展了一種新型的軸手性菲羅啉鉀絡(luò)合物，該手性鉀絡(luò)合物由一種含有兩個BINOL結(jié)構(gòu)單元的軸手性菲羅啉配體與鉀離子絡(luò)合形成，利用該絡(luò)合物作為催化劑實現(xiàn)了聯(lián)芳基內(nèi)酰胺類化合物的醇解動態(tài)動力學(xué)拆分，高對映選擇性地合成了一系列聯(lián)芳基軸手性氨基酸衍生物。該工作不僅為非天然軸手性氨基酸的合成提供了一種有效的方法，也為手性鉀絡(luò)合物催化劑的設(shè)計發(fā)展提供了新思路。

相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition。華東理工大學(xué)張志鵬教授為該論文的通訊作者，岑守義博士為該論文的第一作者。該研究工作得到了國家高層次人才計劃、國家自然科學(xué)基金、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費、華東理工大學(xué)、材料生物學(xué)與動態(tài)化學(xué)教育部前沿科學(xué)中心和費林加諾貝爾獎科學(xué)家聯(lián)合研究中心的資金支持。

原文（掃描或長按二維碼，識別后直達原文頁面，或點此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Synthesis of Unnatural Axially Chiral Biaryl δ-Amino Acid Derivatives via a Chiral Phenanthroline-Potassium Catalyst-Enabled Dynamic Kinetic Resolution

Shouyi Cen, Shan-Shan Li, Yin Zhao, Mei-Xin Zhao, Zhipeng Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202407920

張志鵬教授簡介

張志鵬，華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。2004年在山東大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位；2010年在中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所獲得博士學(xué)位，師從丁奎嶺院士；先后在德國馬克斯?普朗克煤炭研究所（2011-2014，合作導(dǎo)師：Benjamin List教授）、美國Scripps 研究所（2014-2016，合作導(dǎo)師：余金權(quán)教授）和諾華研究基金會基因組學(xué)研究所（2016-2017, Phil B. Alper團隊）從事博士后研究工作；研究領(lǐng)域涉及過渡金屬催化、有機小分子催化、C-H鍵活化和有機光化學(xué)等。2017年11月加入華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，任課題組長。入選2018國家高層次人才計劃和上海市浦江人才計劃，獲得2020 Thieme Chemistry Journals Award。課題組以不對稱催化為主要研究方向，致力于新型軸手性配體/催化劑的設(shè)計、發(fā)展和應(yīng)用研究。